Mỗi nhân vật thám tử hư cấu đều có những đặc điểm riêng làm nên phong cách độc đáo, chẳng hạn như cây vĩ cầm của hay bông phong lan của Nero Wolfe. Nhân vật thám tử cảnh sát trong Kẻ Tầm Xương cũng không phải là ngoại lệ: Anh là người liệt toàn thân sau một vụ tai nạn xảy ra khi đang truy đuổi kẻ phạm tội, bên cạnh anh không thể thiếu một hệ thống máy móc tối tân với khả năng cảm ứng cao độ. Nhân vật đó là Lincoln Rhyme, Cựu Giám đốc pháp y của Sở Cảnh sát New York, nhà hình sự học nổi tiếng, người có khả năng xây dựng bản hồ sơ hoàn hảo về kẻ giết người. Không còn mục đích sống sau khi bị hủy hoại cả sự nghiệp lẫn cuộc sống gia đình, anh chàng Lincoln Rhyme hay cau có hẹn gặp bác sĩ William Berger, đại diện của Hội Bến Mê - một nhóm ủng hộ chết tự nguyện không đau đớn. Nhưng Lon Sellitto, đồng nghiệp cũ của Rhyme, bỗng nhiên ghé qua, đề nghị Rhyme từ bỏ ý định tự sát để tham gia săn tìm Nghi phạm 823. Sau khi giết người, hắn đã cố tình để lại một vài manh mối được che giấu hết sức tinh vi, như một lời thách thức trực diện đối với cảnh sát. Những manh mối đó đã kích thích Rhyme, là động lực khiến anh nhập cuộc. Amelia Sachs - một nữ cảnh sát tuần tra xinh đẹp, thông minh, ương ngạnh; người dám chặn cả một đoàn tàu đang chạy lại để giữ nguyên hiện trường khi phát hiện ra xác chết kỳ lạ - được Rhyme chọn làm trợ thủ hỗ trợ anh. Cô trở thành đôi mắt, đôi tai, đôi tay, đôi chân của anh. Thông qua bộ đàm liên lạc hai chiều, cô cùng Rhyme lần theo dấu vết của tên giết người tàn bạo, bắt đầu từ hang ổ của hắn ở tầng hầm một ngôi nhà ẩm thấp. Một manh mối hé lộ trong quá trình điều tra. Đó là cuốn sách Tội phạm ở New York xưa và câu chuyện về James Scheider, kẻ gieo rắc nỗi kinh hoàng khắp New York vào đầu thế kỷ. Hắn muốn mang lại sự giải thoát cho các nạn nhân bằng cách giữ lại xương cốt của họ, bởi máu và thịt rồi sẽ nát tan, chỉ có xương cốt mới là thành phần tinh túy tồn tại vĩnh cửu.